ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PREMATURA
Recientemente los progresos en la comprensión de la genética molecular subyacente a la patogenia de la ateroesclerosis, la presión arterial, el metabolismo de los lípidos plasmáticos, la diabetes, los factores trombogénicos y los procesos inflamatorios entre otros, ha reafirmado el carácter poligénico y multifactorial de estas patologías, y ha integrado al instrumental diagnóstico, una serie de determinaciones de mutaciones o polimorfismos genéticos.
En las principales líneas de investigación en el área de la genética cardiovascular destaca la búsqueda de asociación entre polimorfismos de ADN y diversos tipos de enfermedad cardiovascular o fenotipos característicos en cada patología. Estos esfuerzos en la búsqueda de marcadores se vinculan fundamentalmente a la posibilidad de determinar el riesgo constitutivo en individuos sanos de desarrollar patologías ateroescleróticas por la sumatoria de factores de riesgo genéticos y ambientales.
Los estudios en individuos, familias y poblaciones contribuyen al diagnóstico y pueden tener carácter predictivo en enfermedades como la hipertensión, el infarto cardíaco, la ateroesclerosis o la enfermedad vascular cerebral, etc.. La genética molecular comienza a generar información pronóstica utilizable en campañas de prevención. Los componentes genéticos de patologías crónicas multifactoriales de alta incidencia poblacional pueden ser utilizados en la estructuración de políticas de salud aumentando las expectativas de vida sin discapacidad
Por ejemplo, una historia familiar de enfermedad coronaria prematura (generalmente se considera antes de los 55 años en el hombre y los 65 años en la mujer) debe llevar a un estudio sistemático de los parientes cercanos. Esto permitirá la identificación de un sub-población de alto riesgo. Es indudable que el manejo de tecnologías de diagnóstico precoz y el asesoramiento sobre cambios de estilos de vida o cambios de comportamiento y el manejo terapéutico de factores de riesgo, son objetivos que se deben ofrecer a estos miembros de familias donde la enfermedad coronaria es altamente prevalente.
El propósito de la genética en la identificación de población en riesgo no es solamente prevenir la discapacidad en pacientes con enfermedad cardiovascular sino también modificar los factores de riesgo para prevenir eventos cardiovasculares. esto es aplicable tanto a los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida como aquellos en prevención primaria. es un instrumento para la rehabilitación cardiaca y la prevención
Fármaco genética y Warfarina
Farmacogenética del tratamiento con Warfarina
La Farmacogenética estudia cómo las diferencias genéticas entre los individuos influencian la variabilidad de la respuesta a los fármacos. Para esto se debe definir el espectro de las diferencias heredadas en el metabolismo, distribución, blancos, efectos y toxicidad de los fármacos y correlacionarlas con variaciones en determinados genes candidatos que expliquen estas diferencias fenotípicas.
El reconocimiento de la variabilidad de la respuesta interindividual a los fármacos es vital en el proceso de optimizar las terapias. Cada vez es más evidente la influencia de factores genéticos en esta respuesta, y la interacción de estos factores con otros como: edad, nutrición, estados fisiológicos y fisiopatológicos, exposición a elementos ambientales o interacciones farmacológicas.
Los genes candidatos involucrados en la variabilidad a los fármacos son aquellos que codifican proteínas que participan en la absorción, distribución, excreción (farmacocinética), así como aquellas que son sitios de acción de los fármacos, receptores de éstos o participan en la respuesta farmacológica (farmacodinamia) o en las reacciones compensatorias del efecto de los fármacos.
Metabolismo de la Warfarina
En relación a la farmacocinética destacan los denominados “CYP´s”: el sistema de enzimas monoxigenasas dependientes del Citocromo P450. Ampliamente estudiado, este sistema, que en el genoma humano representa entre 60 y 100 genes, juega un rol particularmente importante en el metabolismo de un muy amplio espectro de fármacos: aproximadamente el 56% de los fármacos son eliminados primariamente por este sistema enzimático.
CYP2C9 (10q24.2), codifica una enzima dependiente del Citocromo P-450, que es el principal metabolizador de la Warfarina, catalizando la conversión del enantiómero S, que es el más potente, a metabolitos 6-hidroxi y 7-hidroxi inactivos.
Hasta la fecha se han reportado 11 variantes alélicas de CYP2C9, varias de ellas polimorfismos, siendo los alelos más importantes: CYP2C9*1, considerado el alelo normal o silvestre (es decir el más frecuente), diversos alelos surgidos por sustituciones: CYP2C9*2 (Arg144Cys), CYP2C9*3 (Ile359Leu), CYP2C9*4 (Ile359Thr), CYP2C9*5 (Asp360Glu), y mutaciones nulas como una delección de una base en la posición 818 cerca del extremo 3´ del exón 5 (CYP2C9*6).
Está extensamente estudiado el efecto de estos polimorfismos sobre la actividad enzimática y el metabolismo de varios sustratos: las variantes *2 y *3 tienen un metabolismo deficiente de la hidroxilación de la S-warfarina in vitro. Se ha estimado que la variante *3 tiene una eficiencia de 5% y la *2 de 12% respecto del alelo silvestre en relación al metabolismo de la Warfarina.
Asimismo varios estudios han analizado la asociación de estos alelos con diversos fenotipos vinculados al tratamiento anticoagulante con Warfarina.
De los hallazgos derivados de estos estudios se destaca que existe una fuerte asociación entre los alelos variantes de CYP2C9 y el requerimiento de dosis menores de Warfarina (es decir se trataría de alelos que aumentan la sensibilidad a la Warfarina determinando un fenotipo “metabolizador lento” de este fármaco).
Por lo tanto, los individuos portadores de estas variantes son más difíciles de manejar en el momento del inicio de la anticoagulación oral y tienen un riesgo mayor de complicaciones hemorrágicas, comparados con los homocigotos para el alelo normal. Incluso algunos estudios encuentran una relación entre el genotipo y la dosis media de mantenimiento diaria de Warfarina, como sigue: *1 / *1 (5.63 mg), *1 / *2 (4.88 mg), *1 / *3 (3.32 mg).
Otro de los genes que podría tener influencia sobre el metabolismo de este fármaco es el de la Apolipoproteína E (APOE). Polimorfismos en este gene modifican la afinidad de esta proteína por su receptor y por lo tanto los niveles plasmáticos de partículas lipoproteicas, así como el riesgo cardiovascular. Este gene es uno de los estudiados por el Área Genética Molecular en relación al riesgo de accidentes cardio y cerebrovasculares.