Previniendo la mortalidad cardiovascular en el adulto joven

un  Registro Genético Nacional Preventivo de Hipercolesterolemia Familiar (HF).

 

 

El objetivo de los registros genéticos es utilizar la trasmisión familiar de la enfermedad para identificar portadores en riesgo, diagnosticar y prevenir la evolución rápida y sus secuelas. La Hipercolesterolemia familiar es en este sentido un modelo de enfermedad, dominante, prevenible y con una de las más altas frecuencias en la población.

GENYCO (de genes y colesterol), es un registro genético nacional y preventivo de grupos familiares con Hipercolesterolemia Familiar heterocigota, que desarrolló y promociona la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV),

La Hipercolesterolemia Familiar heterocigota (HFh) es uno de los principales generadores de morbi-mortalidad coronaria y muerte prematura en los adultos jóvenes y la causa más común de colesterol elevado en niños.

La HFh es la más frecuente dislipemia dominante en la población mundial en todas las etnias estudiadas, con una prevalencia que varía entre los 1 en 300 a 1 en 600 en diferentes grupos humanos y por tanto ha resultado ser un excelente indicador de riesgo coronario y predictor de la enfermedad y sus secuelas útil a las estrategias de prevención. Se estima que uno de cada 500 sujetos es portador en su forma heterocigota y uno de cada millón en su forma homocigota mas grave y con la presentación de depósitos de colesterol en piel y arterias mucho más temprana.

Se ha  estimado  la afectación de entre 4000 y 8000 individuos en nuestra población no identificados, constituyéndose en una de las más importantes causas de muerte súbita, enfermedad coronaria e infarto cardíaco en el adulto joven de ambos sexos.

La enfermedad Coronaria es la etiología más importante de muerte súbita ya sea por eventos isquémicos agudos o enfermedad cardíaca isquémica crónica y las dislipemias genéticas son uno de los indicadores más importantes de enfermedad coronaria. Cuando la evolución es dejada a si misma sin la adecuada intervención médica, resulta en el ataque cardíaco frecuentemente fatal en el adulto joven especialmente en el varón pero con ciertamente también en la mujer con una estadística en crecimiento.

Aunque las bases genéticas de la afección han sido elucidadas y su diagnóstico y tratamiento médico son ampliamente accesibles, el sub-diagnóstico y la ausencia, discontinuidad o el tratamiento inadecuado han resultado factores comunes a todas las estimaciones mundiales desde que la OMS realizó las primeras reuniones internacionales de consulta sobre el tema en 1997 y 1999  

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad genética autosómica dominante, con una penetrancia de casi el 100%.

El 50% de la descendencia de una persona afectada presentará este trastorno. La HF está considerada la alteración monogénica más frecuente en el ser humano.

Se produce en su mayoría por una mutación del gene del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (RLDL), situado en la zona distal del brazo corto del cromosoma 19. Una mutación disfuncional en uno de los genes tiene como consecuencia una hipercolesterolemia severa y sostenida a LDL.

La causa de la HF fue descubierta los Drs. Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein que describieron la genética del recetor de LDL y las mutaciones que causan su disfunción y recibieron por el Premio Nobel de Medicina en el año 1985.

El receptor LDL es una proteína de membrana constituida por 839 aminoácidos que capta e internaliza las partículas de LDL. Cuando el receptor es defectuoso debido a una mutación del gen, la proteína que produce también es defectuosa y el colesterol no puede entrar a las células por el receptor, permaneciendo en el torrente sanguíneo, por lo que se deposita en las paredes arteriales.

Existe variabilidad en la expresión clínica de la HF en diferentes grupos familiares en las concentraciones de colesterol y la progresión a enfermedad cardiovascular, coronaria así como a la respuesta al tratamiento hipolipemiante. Esa variabiliadad es debida en parte al tipo de mutación que afecta al gene del receptor (RLDL).

Aunque no existe una correlación entre mutaciones y el fenotipo clínico que generen predictibilidad en la evolución, las mutaciones de tipo alelo nulo, que no permiten la síntesis de la proteína son generalmente más graves, mientras que las que generan alelos con defectos para el transporte o el reconocimiento en los sitios de unión a las partículas de LDL pueden resultar más benignas en su expresión.

Si bien es un problema sanitario actual, las herramientas en la detección y el avance de las opciones terapéuticas ha cambiado el pronóstico de esta enfermedad. La clave está en mejorar la detección de los afectados asintomáticos, antes de que evolucionen a la frecuente enfermedad vascular.

 

Diagnóstico
Manifestaciones clínicas

La HF corresponde a la dislipemia Tipo II a de Friederickson. Las manifestaciones clínicas fundamentales que nos orientan al diagnóstico probable de HF son:

  1. el aumento marcado del colesterol plasmático, particularmente la fracción LDL como el signo principal de la enfermedad. Una concentración plasmática de colesterol total ( CT), mayor de 290 mg/dL, con concentraciones de triglicéridos a 200 mg/dL en el adulto joven. Usualmente los valores de CT varían entre 290 y 500 mg/dL, con valores de cLDL > de 200 mg/dL y con valores normales de cHDL y Triglicéridos, en ambos sexos. En los niños los valores de CT > de 200 mg/dL y de cLDL> de 140 son sugerentes de HF probable cuando no son aislados o están en el marco de signos familiares. En los hechos la presencia de hipercolesterolemia pura en niños es un fuerte indicador de HF y en nuestra experiencia es el pediatra el que advierte la posibilidad de la enfermedad cuando los padres son jóvenes y no han expresado sintomatología clínica, no han tenido resultados de perfiles lipídicos o estos se han considerado aisladamente.

  2. La presencia de hipercolesterolemia en familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) es muy frecuente. En el caso de la HF rastrear la hipercolesterolemia en familiares de segundo y tercer grado por su carácter de enfermedad hereditaria dominante de alta penetrancia. En estos casos es necesario solicitar los perfiles lipídicos y contactarlos para constatar la dislipemia e ir completando la genealogía médica, más allá del paciente y su núcleo familiar, para llegar a un panorama de la familia ampliada. ( ver fig)

  1. Los antecedentes de enfermedad cardiovascular temprana (angina, infarto de miocardio, intervención coronaria o infarto cerebral, etc.) en familiares menores de 60 años tato varones como mujeres, son muy importantes para la sospecha clínica de la HF y frecuentemente el primer indicador para que el médico para comenzar a construir el diagnóstico y prevenir la enfermedad coronaria. .

  2. La presencia de depósitos de colesterol (xantomas) en tendones aquilianos y extensores de la mano se consideró un signo patognomónico de la HF aunque su incidencia es variable al igual que los xantelasmas periorbitales y el halo corneal y han sido superados por los signos biológicos y genéticos los anteceden.

  3. La ausencia de causas secundarias de hipercolesterolemia.

Limitaciones del diagnóstico clínico

El diagnóstico clínico tiene una serie de limitaciones asociadas a la heterogeneidad de expresión de las dislipemias genéticas en general cuando utilizamos criterios clínicos y biológicos exclusivamente. Existe una demostrada dificultad para diferenciar la HF de otras dislipemias basándose exclusivamente en los niveles de colesterol LDL que llega a un 18% de los casos. A esto se suma la dificultad eventual de obtener información fiable de la historia familiar o cuando ella no es conocida. Desde el descubrimiento por Goldstein y de el receptor de LDL como el responsable principal de esta enfermedad, y el avance y abaratamiento del costo del diagnóstico molecular, este se ha transformado en el “patrón de oro” del diagnóstico.

 

Fig …

Genealogía médica mostrando 5 generaciones de un grupo familiar a partir del paciente índice que consulta después de su primer infarto a los 34 años.

El diagnóstico molecular

El análisis de mutaciones los genes involucrados es el “gold standard”. En la HF heterocigota, la mayoría de las alteraciones son cambios puntuales en la secuencia nucleotídica del receptor de LDL. Entre un 11 y 15 % puede presentar grandes rearreglos, fundamentalmente por deleción, (pérdida de secuencias), que no son evidentes por secuenciación .

En el caso del gene de ApoB, la mutación conocida como 3500 es más frecuente en pacientes de orígenes centro europeos o celtas. En nuestro estudio solo encontramos 2 pacientes con esta mutación. Otras como las de PCSK9 son mutaciones puntuales de baja frecuencia en mutaciones hispanas.

Las técnicas utilizadas en el análisis de ácidos nucleicos pueden ser varias, y se aplican según qué tipo de alteración se considere: secuenciación, PCR RFLP, MLPA, etc.

Fig…

Secuencia parcial del promotor del gene RLDL que ilustra la visualización de mutaciones en homo y heterocigosis. El cambio de citosina (C) por adenina (A) se observa en homocigosis en b) con ambos genes mutados y en heterocigosis en c) con los dos picos visible de C y A con mutación en un solo gene. Los picos representan la lectura del secuenciador de la secuencia de bases del ADN marcadas con diferentes fluorocromos en una electroforesis capilar.

Otros genes que influyen la expresión y evolución de la enfermedad, se pueden incluir en lo que llamamos “ perfil genómico de reisgo acrdiovascular” e incluyen variantes de apolipoproteínas: 1. ApoE como indicador de riesgo coronario en algunas de sus variantes aterogénicas con ApoE2 y ApoE4 ,2. la apolipoproteina ApoA5 con variantes vinculadas a la hipertrigliceridemia, útil en el diagnóstico diferencial con algunas dislipemias mixtas.

Entre los genes de susceptibilidad debemos considerar la variante I/D de ECA (Enzima Convertidora de Angiotensina), que ha demostrado en los individuos D/D una mayor susceptibilidad al IAM en el joven, así como las nuevas variantes de la región 9p21 también vinculadas al comienzo temprano de la aterosclerosis coronaria. Indudablemente, este perfil genómico individual de variantes menores, con baja penetrancia pero frecuentes en la población, aporta una cuota parte en el balance de la expresión de las mutaciones mayores del RLDL. El perfil de riesgo genómico es una de las áreas de mayor investigación actual como elemento discriminador de riesgo, predictor de órganos blanco de la enfermedad y en la respuesta farmacogenética.

TRATAMIENTO diseñado para un paciente crónico

El objetivo del tratamiento es reducir el riesgo de una cardiopatía aterosclerótica y un ataque cardíaco en un paciente con una característica constitutiva, permanente, crónica y fácilmente influenciable por el ambiente de comportamiento físico, alimentario y la adherencia a la medicación. Desacelerar el progreso de la aterosclerosis, alcanzando una cifra de c-LDL óptima en cada período de su vida, la cual va a depender del grado de riesgo establecido.

Muchas veces se requiere una educación o reeducación al paciente al grupo familiar sobre el carácter crónico de la enfermedad y sus eventuales graves y prevenibles consecuencias. Este factor es importante para que el paciente asuma un cuidado dietario permanente, así como confianza en la seguridad de la medicación.

La alimentación y el estilo de vida

La modificación de la dieta es el primer paso del tratamiento pero no será el único y tanto el paciente como el médico tratante y los nutricionistas participantes deben captar el carácter crónico de la enfermedad para instalar un tratamiento en diferentes fases según los riesgos y el período de la vida del paciente portador de una mutación.

Habitualmente las modificaciones dietarias implican 1. la reducción del consumo de grasas totales.,2. el cambio y aumento de la calidad de la grasa, orientada a aceites ) altooleico, oliva y pescados. 3. una disminución del consumo de colesterol, grasa saturada y ácidos grasos trans. Las recomendaciones específicas la adaptará para cada caso el asesoramiento dietético del equipo tratante.

Las modificaciones del estilo de vida, inherentes a la preservación de la salud cardiovascular son aplicables a cabalidad en estos pacientes de alto riesgo. Indudablemente, el ejercicio regular y otros aspectos del comportamiento físico y psicológico evitando el estrés crónico, así como la prohibición del consumo de tabaco son importantes para el objetivo de alargar la vida del paciente y evitar los eventos arteriales a los que constitutivamente es susceptible.

Sin embargo debemos insistir al paciente que las modificaciones del estilo de vida, imprescindibles, no alcanzan para prevenir la enfermedad arterial y la medicación hipolipemiante controlada, será parte del tratamiento crónico de la enfermedad.

El tratamiento farmacológico

La decisión para iniciar el tratamiento farmacológico en los pacientes con hipercolesterolemia familiar debe considerar la edad y el sexo, la presencia o ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes, hipertensión arterial, etc.) y la historia familiar de enfermedad coronaria prematura.

Las características fundamentales del tratamiento farmacológico están basadas en las estatinas como los fármacos actuales de elección. Se han utilizado ampliamente desde 1988 y son los fármacos más eficaces en reducir el colesterol total y el c-LDL entre 25 y 58%. . En numerosos estudios con miles de pacientes, han demostrado que aumentan la expectativa de vida al prevenir el desarrollo de infarto de miocardio y reducir la mortalidad total.

El desarrollo permanente de fármacos, nuevas generaciones de estatinas y otros inhibidores de la captación o síntesis de colesterol hacen que la elección del fármaco, su dosificación, el tratamiento combinado y el momento de comienzo de la medicación han evolucionado francamente en los últimos años, incorporando el tratamiento en niños con factores de riesgo en la prevención temprana de la enfermedad. Estos aspectos serán revisados en un próximo artículo.

Recientemente, durante la reunión anual de la European Atherosclerosis Society; (Junio, 2010), el Registro de HF en Holanda comunicó que se pueden prevenir hasta el 71% de los eventos cardiovasculares tratando al 85% de los individuos con HF, demostrando que el screening familiar de HF es muy efectivo y de bajo costo en la prevención de la enfermedad coronaria en esta población de alto riesgo.

Las nuevas estrategias diagnósticas incluyen la identificación de grupos familiares, el diagnóstico molecular, ahora accesible y el adecuado seguimiento médico para la prevención. El objetivo de GENYCO es enfatizar el impacto poblacional de las formas monogénicas de HF heterocigota, sus formas clínicas relevantes, las demandas que generan en prevención y promoción de salud y las decisiones preventivas y de intervención prioritarias relacionadas a esta patología.

 

Con GENYCO pretendemos encontrar a todos los uruguayos portadores de la enfermedad, realizar el apropiado diagnóstico molecular y lograr que obtengan el tratamiento higiénico y medicamentoso adecuado y sostenido en el tiempo.

Instrumentar los mecanismos de detección de casos índice en diferentes niveles de atención con la genealogía médica y el diagnóstico molecular como instrumento de caracterización de estos pacientes y sus familias. .

Establecer objetivos terapéuticos a partir de la información de factores de riesgo familiares y de la genómica individual y asegurar su cumplimiento continuo e integral

Informar y promover la salud cardiovascular mediante el apego a la medicación, hábitos dietarios y estilos de vida sanos en los núcleos familiares afectados.
Promover efectivamente el desarrollo de registros institucionales y un registro centralizado para la identificación de población en riesgo.

Expandir la capacidad caracterización de los factores de riesgo genéticos en poblaciones de alto riesgo portadoras de HF u otras dislipemias hereditarias con agregación familiar tanto mono como poligénicas como las hiperlipidemias familiar combinada y trigliceridemia familiar y su de diagnóstico molecular .