Fármaco genética y Warfarina

Farmacogenética del tratamiento con Warfarina
 

La Farmacogenética estudia cómo las diferencias genéticas entre los individuos influencian la variabilidad de la respuesta a los fármacos. Para esto se debe definir el espectro de las diferencias heredadas en el metabolismo, distribución, blancos, efectos y toxicidad de los fármacos y correlacionarlas con variaciones en determinados genes candidatos que expliquen estas diferencias fenotípicas.

El reconocimiento de la variabilidad de la respuesta interindividual a los fármacos es vital en el proceso de optimizar las terapias. Cada vez es más evidente la influencia de factores genéticos en esta respuesta, y la interacción de estos factores con otros como: edad, nutrición, estados fisiológicos y fisiopatológicos, exposición a elementos ambientales o interacciones farmacológicas.

Los genes candidatos involucrados en la variabilidad a los fármacos son aquellos que codifican proteínas que participan en la absorción, distribución, excreción (farmacocinética), así como aquellas que son sitios de acción de los fármacos, receptores de éstos o participan en la respuesta farmacológica (farmacodinamia) o en las reacciones compensatorias del efecto de los fármacos.
 

Metabolismo de la Warfarina

En relación a la farmacocinética destacan los denominados “CYP´s”: el sistema de enzimas monoxigenasas dependientes del Citocromo P450. Ampliamente estudiado, este sistema, que en el genoma humano representa entre 60 y 100 genes, juega un rol particularmente importante en el metabolismo de un muy amplio espectro de fármacos: aproximadamente el 56% de los fármacos son eliminados primariamente por este sistema enzimático.

CYP2C9 (10q24.2), codifica una enzima dependiente del Citocromo P-450, que es el principal metabolizador de la Warfarina, catalizando la conversión del enantiómero S, que es el más potente, a metabolitos 6-hidroxi y 7-hidroxi inactivos.

Hasta la fecha se han reportado 11 variantes alélicas de CYP2C9, varias de ellas polimorfismos, siendo los alelos más importantes: CYP2C9*1, considerado el alelo normal o silvestre (es decir el más frecuente), diversos alelos surgidos por sustituciones: CYP2C9*2 (Arg144Cys), CYP2C9*3 (Ile359Leu), CYP2C9*4 (Ile359Thr), CYP2C9*5 (Asp360Glu), y mutaciones nulas como una delección de una base en la posición 818 cerca del extremo 3´ del exón 5 (CYP2C9*6).

Está extensamente estudiado el efecto de estos polimorfismos sobre la actividad enzimática y el metabolismo de varios sustratos: las variantes *2 y *3 tienen un metabolismo deficiente de la hidroxilación de la S-warfarina in vitro. Se ha estimado que la variante *3 tiene una eficiencia de 5% y la *2 de 12% respecto del alelo silvestre en relación al metabolismo de la Warfarina. 

Asimismo varios estudios han analizado la asociación de estos alelos con diversos fenotipos vinculados al tratamiento anticoagulante con Warfarina. De los hallazgos derivados de estos estudios se destaca que existe una fuerte asociación entre los alelos variantes de CYP2C9 y el requerimiento de dosis menores de Warfarina (es decir se trataría de alelos que aumentan la sensibilidad a la Warfarina determinando un fenotipo “metabolizador lento” de este fármaco). Por lo tanto, los individuos portadores de estas variantes son más difíciles de manejar en el momento del inicio de la anticoagulación oral y tienen un riesgo mayor de complicaciones hemorrágicas, comparados con los homocigotos para el alelo normal. Incluso algunos estudios encuentran una relación entre el genotipo y la dosis media de mantenimiento diaria de Warfarina, como sigue: *1 / *1 (5.63 mg), *1 / *2 (4.88 mg), *1 / *3 (3.32 mg).

Otro de los genes que podría tener influencia sobre el metabolismo de este fármaco es el de la Apolipoproteína E (APOE). Polimorfismos en este gene modifican la afinidad de esta proteína por su receptor y por lo tanto los niveles plasmáticos de partículas lipoproteicas, así como el riesgo cardiovascular. Este gene es uno de los estudiados por el Área Genética Molecular en relación al riesgo de accidentes cardio y cerebrovasculares.

 

Para más información

Raggio V, Neira P, Esperón P, Lorenzo M, Stoll M, Respuesta terapéutica inadecuada a la warfarina en un paciente genéticamente susceptible, Rev Med Uruguay 2005; 21: 242-246.

Weinshilboum R, Inheritance and drug response. N Engl J Med 2003; 348: 529-37.

Evans WE, McLeod HL, Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects, N Engl J Med 2003; 348: 538-49.

Evans WE, Relling M, Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics, Science 1999; 286: 487-491.

Aithal GP et al, Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications, Lancet 1998; 353: 717–19.

Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA, Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data, Pharmacogenetics 2002, 12: 251±263.

Takahashi H, Echizen H, Pharmacogenetics of CYP2C9 and interindividual variability in anticoagulant response to warfarin, The Pharmacogenomics Journal (2003) 3, 202–214.

Sanderson S, Emery J, Higgins J, CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: A HuGEnet™ systematic review and meta-analysis, Genet Med 2005: 7(2): 97–104. 

 

Contacto Dr. Mario Stoll - Área Genética Molecular | gmstoll@cardiosalud.org